真菌感染症を攻撃する新たな方法を発見

理化学研究所環境科学研究センター（CSRS）とトロント大学の研究者らは、マットレスの真菌感染症を攻撃する新しい方法を発見した。

鍵となるのは、真菌が脂肪の主成分である脂肪酸を生成できないようにすることです。抗真菌薬に対する耐性が増加しており、この新しいアプローチは新しい方法で作用し、広範囲の真菌種に影響を与えるため、特に有用です。この研究は科学雑誌『Cell Chemical Biology』に掲載されました。

私たちのほとんどは水虫についてよく知っていますが、これは比較的無害な健康上の問題であり、ドラッグストアに行くことで解決できます。しかし、他の真菌感染症はより深刻で、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルスといった種類の真菌は毎年数百万人の死亡の原因となっています。抗生物質に対する細菌の耐性と同様に、薬剤に対する真菌の耐性も世界中で増加しており、今すぐに対策を講じなければ、近い将来死亡者数が増加する可能性があります。

現在、抗真菌薬には主要なクラスが 3 つだけあり、それらはすべて真菌細胞を囲むバリアを破壊することによって作用します。逆説的ですが、たとえそれらがすべてバリアを攻撃するとしても、現在の治療法は実際には非常に特異的であり、ある種の真菌を殺すものは別の種の真菌を殺すことはできないことを意味します。

研究者グループは、有害な菌類と戦う別の方法、つまり多数の種に対して有効な方法を見つけたいと考えていました。彼らのアプローチは、最初に、世界保健機関によって重大なヒト病原体として同定されている4 つの病原性酵母 (3 つのカンジダ種と 1 つのクリプトコッカス種) に対して、構造的に多様な理化学研究所天然物寄託所 (NPDepo) をスクリーニングすることでした。彼らは、4 種すべてに影響を与えるもの、つまり広範囲の真菌に対して効果がある可能性があるものを探していました。

スクリーニングでは、4 つの種のそれぞれで真菌の増殖を少なくとも 50% 減少させるいくつかの化合物が特定され、すでに知られている化合物を除外した後、研究者らには 3 つの新たな可能性が残されました。

これら 3 つのうちの 1 つは、ヒト細胞に対して毒性が最も低い 1 つであり、免疫不全の人にとって致命的である非常に一般的な真菌であるアスペルギルス フミガタスの増殖も減少させました。理研 NPDepo でこの化合物に与えられた名前は NPD6433 です。次のステップは、それが何をするのかを調べることでした。

研究者らは、約1000の異なる遺伝子について、酵母が遺伝子のコピーを1つ欠いている場合に、NPD6433が酵母の増殖をどの程度抑制するかを調べた。彼らは、脂肪酸合成酵素という 1 つの遺伝子だけを減少させると、酵母が NPD6433 に対してより感受性が高くなることを発見しました。

この結果は、NPD6433 が脂肪酸合成酵素を阻害することで作用し、真菌細胞内で脂肪酸が生成されるのを防ぐ可能性があることを意味しました。さらなる実験により、NPD6433 と別の脂肪酸合成酵素阻害剤であるセルレニンが、培養中の多数の酵母種を死滅させることができることが示されました。

最後の実験では、腸から侵入した後に人間に全身感染を引き起こす可能性がある病原性酵母菌に感染させた生きた実験室モデル生物、線虫Caenorhabditis elegansでNPD6433治療がどの程度効果があるかをテストしました。C. elegans が選ばれたのは、私たちと同じように機能する腸管を持っているからです。テストでは、感染したワームを NPD6433 で処理すると、死亡率が約 50% 減少することが示されました。重要なのは、これは、標準的な抗真菌薬に耐性のある酵母菌に感染した線虫にも当てはまったということです。